أطلس جوجل للجينوم يتنبأ بتأثير كل طفرة محتملة في الحمض النووي

يمكن للأطلس أن يساعد العلماء على فهم كيفية تأثير الاختلافات الجينية في الصحة والأمراض.

لطالما ساعدت الأطالس البشر على استكشاف المناطق المجهولة والتنقل فيها. والآن، يسعى أطلس أنشأته جوجل ديب مايند باستخدام الذكاء الاصطناعي إلى أداء الدور نفسه في المشهد الهائل والمعقد للحمض النووي البشري.

منذ مشروع الجينوم البشري، بذل العلماء جهودًا مضنية لتتبع الطفرات العديدة في الحمض النووي التي تسهم في الصحة والمرض. لكن هذا المسعى واجه عائقًا كبيرًا يتمثل في الحجم الهائل للجينوم. فنحو 2% فقط من الجينوم يشفّر البروتينات التي تجعل أجسامنا تعمل، بينما قد يكون الجزء المتبقي مسؤولًا عن التحكم في تشغيل الجينات وإيقافها، أو قد يكون بقايا غير وظيفية خلفها التطور.

ومع وجود نحو 9 مليارات عملية محتملة لتبديل حرف واحد من أحرف الحمض النووي، فإن اختبار كل واحدة منها في المختبر أمر مستحيل. أما فهم التفاعلات بينها فهو تحدٍ أكثر صعوبة. ومع ذلك، فإن هذه التغيرات تسهم في كثير من الأحيان في اختلاف مستويات خطر الإصابة بالسرطان والخرف وغيرها من الأمراض.

وقد يقدم أطلس ديب مايند الجديد يدًا عونًا للباحثين. فقد أُنشئ باستخدام AlphaGenome، وهو نظام ذكاء اصطناعي أطلقته الشركة العام الماضي، ويقدم قاعدة بيانات قابلة للبحث تتنبأ بتأثير كل تبديل محتمل لحرف واحد من أحرف الحمض النووي. وقد جرّب آلاف الباحثين بالفعل استخدام AlphaGenome، لكن هذه الدراسات كانت تتطلب قدرًا من الخبرة في البرمجة، مما شكل عائقًا أمام بعض الباحثين.

وقد يجعل AlphaGenome Atlas هذا الذكاء الاصطناعي أكثر سهولة في الاستخدام. إذ أصبح تحليل التغيرات الفردية في الحمض النووي، وصولًا إلى مستوى أنسجة محددة، متاحًا بسهولة من خلال بوابة إلكترونية للاستخدام غير التجاري، من دون الحاجة إلى كتابة الأكواد. وباعتباره أكثر السجلات شمولًا حتى الآن لكيفية تأثير الطفرات الجينية المحتملة في الجزيئات داخل الجسم، يمكن للأطلس أن يساعد في اكتشاف الطفرات الكامنة وراء بعض الصفات والأمراض. ومن خلال رسم خريطة لما يُعرف باسم «المادة المظلمة» للجينوم، أي المناطق التي لا تشفّر البروتينات، قد يكشف أيضًا عن قواعد خفية توجه نشاط الجينات. وقد وُصفت تفاصيل هذا العمل في ورقة بحثية.

وقال بوشميت كوهلي، نائب رئيس قسم العلوم في ديب مايند، خلال إحاطة صحفية: «يمثل هذا المرة الأولى التي يستطيع فيها أي باحث في العالم الوصول إلى خريطة شاملة للجينوم البشري وتنوعاته بمجرد فتح متصفح».

لغة الحياة

رغم أن التعليمات الجينية تبدو بسيطة، إذ تتكون من أربعة أحرف فقط هي A وT وC وG، فإن المخطط الجيني الفعلي أكثر تعقيدًا بكثير. وبعد أن تمكن العلماء من تجميع المسودة الأولى من الجينوم البشري في مطلع القرن الحالي، فوجئوا بمدى ضآلة الجزء الذي يوجه إنتاج البروتينات. فقد بدا أن 98% من الجينوم لا يؤدي وظيفة واضحة، وهو ما أدى إلى إطلاق اسم «الحمض النووي غير المرغوب فيه» عليه.

لكن هذه المناطق غير المشفرة، التي ظلت مهملة لفترة طويلة، حظيت باهتمام متزايد بسبب دورها في تنظيم التعبير الجيني. ويمكن لبعض مقاطع الحمض النووي أن تعمل حتى على مسافة آلاف الأحرف من الجينات التي تتحكم فيها، مما يجعل فهم دورها أمرًا بالغ الصعوبة.

كما أن الحمض النووي غير المشفر شديد الديناميكية. إذ يمكن لبعض أجزائه أن تتضاعف أو تُزال أثناء انقسام الخلايا. ويمكن لأجزاء أخرى أن تنتقل إلى مواقع بعيدة، أو تعكس تسلسلها، أو تتداخل مع الجينات التي تشفر البروتينات.

وتعد عمليات تبديل حرف واحد من أكثر أنواع طفرات الحمض النووي شيوعًا. وقد تكون هذه التغيرات غير ضارة نسبيًا في بعض الحالات، لكنها قد تؤدي أيضًا إلى أمراض مثل فقر الدم المنجلي، أو ترفع مستويات الكوليسترول الضار لدى الشخص، مما يزيد خطر الإصابة بالنوبات القلبية. وتجري بالفعل تجارب سريرية على تقنيات لتحرير الجينات بهدف معالجة مثل هذه المشكلات. لكن تطوير علاج آمن وفعال يتطلب معرفة أي تبديلات في الحمض النووي ينبغي إجراؤها، وقد شكل تحديد هذه التبديلات عقبة أمام الباحثين.

وهنا يأتي دور AlphaGenome. فقد أُطلق النظام رسميًا في وقت سابق من هذا العام، ويعمل الذكاء الاصطناعي من خلال ثلاث خطوات. في البداية، يحدد أنماطًا قصيرة داخل تسلسل الحمض النووي. ثم ينقل هذه المعلومات عبر منطقة أكبر من شريط الحمض النووي، مما يسمح له بربط الأنماط المحلية بأحرف موجودة على مسافات بعيدة. وأخيرًا، يحول AlphaGenome هذه الأنماط إلى تنبؤات بشأن التأثيرات البيولوجية الناتجة عنها.

ويمكن تخصيص الذكاء الاصطناعي لمشروعات مختلفة، مما يسمح للباحثين بالتركيز على تغيرات الحمض النووي المرتبطة بأسئلتهم البحثية المحددة. لكن الوصول إليه كان يقتصر على واجهة برمجة تطبيقات آلية، وهي تتطلب كتابة أكواد برمجية وتجعل الوصول إلى البيانات أكثر صعوبة.

وكتب فريق ديب مايند في منشور على مدونته: «إن AlphaGenome مفيد في تحليل المتغيرات الجينية المحددة، وقد انتشر استخدامه على نطاق واسع في الأبحاث، لكننا أردنا أن نقدم للباحثين رؤية شاملة للمتغيرات الموجودة في الجينوم بأكمله».

رسام خرائط الجينوم

يتخلص الأطلس الجديد من جزء كبير من متطلبات البرمجة والتحليل، ويسمح للباحثين بالبحث عن المتغيرات الجينية في مختلف أنحاء الجينوم لمعرفة تأثيراتها المحتملة.

خريطة ضخمة لجميع التغيرات الممكنة

لبناء قاعدة البيانات، حسب الفريق تنبؤات لجميع التبديلات الثلاثة الممكنة لكل حرف من أحرف الحمض النووي. فعلى سبيل المثال، يمكن تغيير الحرف A إلى T أو C أو G. وقد نتج عن ذلك حجم هائل من البيانات بلغ نحو بيتابايت واحد.

وكما هو الحال مع AlphaGenome نفسه، ينتج الأطلس آلاف التنبؤات حول كيفية تأثير تغيرات الحمض النووي في العمليات الجزيئية داخل الأنسجة المختلفة. وتشمل هذه التنبؤات ما يحدث عندما يتم تشغيل جين قريب، أو كيف يمكن للتغيرات في شكل الكروماتين، وهو الشكل شديد الالتفاف الذي يوجد فيه الحمض النووي، أن تغير نشاطه البيولوجي.

وكتب الفريق: «كما أن الأطلس عبارة عن مجموعة من الخرائط التي تربط بين خصائص الأرض مثل الارتفاع والموقع، فإن AlphaGenome Atlas يرسم التأثيرات الجزيئية للمتغيرات الجينية عبر الجينوم».

لكن تفسير هذا الأطلس يتطلب مزيدًا من العمل. فمع وجود مليارات التغيرات المحتملة، كيف يمكن للباحثين تحديد التغيرات التي ينبغي إعطاؤها الأولوية؟

ولمساعدتهم على تحديد المتغيرات الواعدة، طور الفريق أيضًا مقياسًا واحدًا لقياس تأثيراتها المتوقعة. ويُعرف هذا المقياس باسم AlphaGenome Variant Impact، أو AVI، وهو يجمع بين AlphaGenome وAlphaMissense، وهو نموذج يتنبأ بتأثيرات الطفرات الموجودة في المناطق التي تشفر البروتينات. ويساعد هذان النظامان معًا على التمييز بين الطفرات غير الضارة والطفرات التي يُرجح أن يكون لها دور في الإصابة بالأمراض.

وبالتعاون مع معهد برود، ساعد هذا المقياس بالفعل الباحثين على اكتشاف وتحديد أولوية متغير جيني غير مشفر في الحمض النووي قد يسهم في الإصابة بالصرع الشديد. ويمكن أن يستفيد الباحثون الذين يدرسون الأمراض النادرة بصورة خاصة من هذا الأطلس، لأنهم غالبًا ما يفتقرون إلى التمويل والموارد الحاسوبية اللازمة لتشغيل نماذج الذكاء الاصطناعي الجينومية بأنفسهم.

وقال زيغا أفسيتش، الباحث في علم الجينوم وأحد مؤلفي الدراسة، خلال مؤتمر صحفي: «إذا كان شخص ما يدرس مرضًا معينًا ولا يعرف أي أنواع من الخلايا ينبغي أن يبحث فيها أو ما العمليات الجزيئية التي تتأثر، فإن البدء بدرجة AVI يمثل نقطة انطلاق رائعة تساعده على تحديد أولويات المتغيرات ومحاولة العثور على الإبرة في كومة القش».

وبعيدًا عن دراسة الأمراض الجينية، يمكن للأطلس أيضًا أن يساعد في فك شفرة المقاطع الغامضة غير المشفرة، أو الأجزاء القصيرة من الحمض النووي المنتشرة في أنحاء الجينوم. فبعض هذه المقاطع يتحكم في إنتاج الحمض النووي الريبي الرسول، الذي ينقل التعليمات الجينية إلى مصانع إنتاج البروتينات داخل الخلية. بينما يغير بعضها الآخر نشاط جينات معينة. ومع ذلك، لا يزال معظم هذه المقاطع غير مفهوم جيدًا، ولا يزال العلماء غير متأكدين مما إذا كان لها جميعًا وظائف محددة أصلًا.

ومن خلال ربط هذه المقاطع بقواعد بيانات صحية ضخمة، مثل قاعدة بيانات البنك الحيوي البريطاني، يمكن للباحثين رسم خريطة للتفاعلات الجينية والبروتينات الناتجة عنها، والتي تقف وراء الطول وغيره من الصفات المعقدة. كما يمكن للأطلس أن يساعد وكلاء الذكاء الاصطناعي على توليد فرضيات بسرعة ليقوم الباحثون البشريون باختبارها واستكشافها في المختبر.

ولا يُفترض أن يحل AlphaGenome Atlas محل التجارب الواقعية في المختبر. وعلى عكس AlphaFold، وهو نظام الذكاء الاصطناعي الذي طورته ديب مايند للتنبؤ ببنية البروتينات وحصل على جائزة نوبل، لا تزال ديب مايند بحاجة إلى تحسين دقة AlphaGenome. ومع ذلك، يبدو أن الأطلس يتجه ليصبح أداة إرشادية مهمة للباحثين الذين يستكشفون المشهد الواسع للحمض النووي الذي يجعلنا بشرًا.

المصدر