آلاف الطفرات تعيش داخل أجسامنا

بدأت حياتك عندما التقت البويضة بالحيوان المنوي، واتحد الحمض النووي الذي ورثته من والديك البيولوجيين. بدأت خليتك الأولى في نسخ جينومها الجديد الذي تشكل من هذا الاندماج والانقسام لبناء جسدك.

ومنذ تلك اللحظة تقريبًا، بدأت الأخطاء الجينية في التراكم.

يقول فيل إتش. جونز، عالم أحياء السرطان في معهد ويلكوم سانغر في هينكستون بإنجلترا: «تستمر عملية تراكم الأخطاء في جينومك طوال حياتك».

لطالما عرف العلماء أن أنظمة نسخ الحمض النووي ترتكب أخطاء من حين إلى آخر، وهي الطريقة التي تبدأ بها كثير من السرطانات، لكن التكنولوجيا لم تصبح حساسة بما يكفي لرصد كل خطأ جيني وتوثيقه إلا في السنوات الأخيرة. وقد كشفت هذه التقنيات أننا ممتلئون بالأخطاء الجينية. فكل إنسان عبارة عن فسيفساء هائلة من الخلايا المتطابقة في معظم خصائصها، لكنها تختلف في مواضع معينة من خلية إلى أخرى أو من مجموعة خلايا إلى أخرى.

قد تختلف جينومات الخلايا باختلاف حرف جيني واحد في موضع ما، أو بفقدان جزء أكبر من أحد الكروموسومات في موضع آخر. ويقدّر مايكل لوداتو، عالم الأحياء الجزيئية في كلية الطب بجامعة ماساتشوستس تشان في ووستر، أن كل خلية في الجسم بحلول منتصف العمر قد تحتوي على نحو ألف خطأ جيني.

وتتراكم هذه الطفرات، سواء في الدم أو الجلد أو الدماغ، رغم أن آلية نسخ الحمض النووي في الخلية تتمتع بدقة استثنائية، ورغم امتلاك الخلايا آليات إصلاح فعالة للغاية. ويحتوي جسم الإنسان البالغ على نحو 30 تريليون خلية، ينقسم نحو 4 ملايين منها كل ثانية، ولذلك فإن الأخطاء النادرة تتراكم مع مرور الوقت. أما الأخطاء فتكون أقل بكثير في الخلايا التي ينشأ منها البيض والحيوانات المنوية، إذ يبدو أن الجسم يبذل جهدًا وطاقة أكبر لمنع الطفرات من الوصول إلى الأنسجة التناسلية، بحيث ينتقل الحمض النووي السليم إلى الأجيال المقبلة.

يقول جونز: «المعجزة الصغيرة هي أننا جميعًا نستمر في العمل بهذه الكفاءة رغم كل ذلك».

لا يزال العلماء في المراحل الأولى جدًا من دراسة أسباب هذه الطفرات وعواقبها. وتستثمر المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة 140 مليون دولار لفهرستها، إضافة إلى عشرات الملايين التي أنفقها المعهد الوطني للصحة النفسية لدراسة الطفرات في الدماغ. ورغم أن كثيرًا من هذه التغيرات ربما يكون غير ضار، فإن بعضها يرتبط بالسرطان وبالأمراض العصبية. والأهم من ذلك أن بعض الباحثين يشتبهون في أن الأخطاء الجينومية العشوائية التي تتراكم طوال حياة الإنسان قد تكون وراء جزء كبير من عملية الشيخوخة.

يقول جونز: «لم نعرف بهذا الأمر منذ أكثر من عقد بقليل، والأمر يشبه اكتشاف قارة جديدة. لم نبدأ حتى في استكشاف سطح ما يعنيه كل هذا».

الشكوك بدأت منذ البداية

منذ اكتشاف بنية الحمض النووي في خمسينيات القرن الماضي، اشتبه العلماء في أن الأخطاء الجينية والطفرات الأخرى التي تتراكم في الأنسجة غير التناسلية، أو الأنسجة الجسدية، قد تساعد في تفسير الأمراض والشيخوخة.

وبحلول سبعينيات القرن الماضي، كان الباحثون يعرفون أن الطفرات التي تحفز النمو في نسبة من الخلايا تمثل نقطة البداية لنشوء السرطانات.

يقول يان فيج، عالم الوراثة في كلية ألبرت أينشتاين للطب في نيويورك: «كان الافتراض أن حدوث هذه الظاهرة نادر جدًا جدًا».

لكن اكتشاف هذه الطفرات ودراستها كان بالغ الصعوبة. فلم تكن تقنيات تسلسل الحمض النووي التقليدية قادرة إلا على تحليل كميات كبيرة من المادة الوراثية المستخرجة من مجموعات ضخمة من الخلايا، ولم تكن تكشف سوى التسلسلات الأكثر شيوعًا. أما الطفرات النادرة فكانت تمر دون أن يلاحظها أحد. وبدأ هذا الوضع يتغير نحو عام 2008، بحسب عالم أحياء الخلايا الجذعية سيدهارتا جايسوال من جامعة ستانفورد في كاليفورنيا. فقد أصبحت التقنيات الجديدة شديدة الحساسية إلى درجة تمكنها من الكشف عن الطفرات الموجودة في نسبة ضئيلة جدًا من الخلايا، بل وحتى في خلية واحدة.

في أوائل العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، كان جايسوال مهتمًا بكيفية تراكم الطفرات في خلايا الدم لدى الأشخاص قبل إصابتهم بسرطانات الدم. ومن خلال تحليل دم أكثر من 17 ألف شخص، وجد هو وزملاؤه ما توقعوه: كانت الطفرات المرتبطة بالسرطان نادرة لدى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا، لكنها ظهرت بمعدلات أعلى مع التقدم في العمر، إذ أصبحت موجودة في نحو 10 في المئة أو أكثر من خلايا الدم بعد بلوغ سن السبعين.

لكن الفريق لاحظ أيضًا أن الخلايا التي تحمل الطفرات كانت في كثير من الأحيان متطابقة وراثيًا فيما بينها. فقد كانت نسخًا مستنسخة من خلية واحدة. ويرى جايسوال أن السبب هو أن إحدى آلاف الخلايا الجذعية التي تنتج خلايا الدم في الجسم تكتسب طفرات تجعلها أفضل قليلًا في النمو والانقسام. وعلى مدى عقود، تبدأ هذه الخلية في التفوق على الخلايا الجذعية التي تنمو بصورة طبيعية، فتنتج مجموعة كبيرة من الخلايا المتطابقة وراثيًا.

وليس من المستغرب أن ترتبط هذه النسخ المستنسخة من خلايا الدم الطافرة، التي تنقسم بكفاءة، بزيادة خطر الإصابة بسرطان الدم. لكنها ارتبطت أيضًا بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والسكتة الدماغية والوفاة لأي سبب، ربما لأنها تعزز الالتهاب. والمثير للاهتمام أنها ارتبطت بصورة غير متوقعة بانخفاض خطر الإصابة بخرف ألزهايمر بنحو الثلث. ويعتقد جايسوال، الذي شارك في تأليف مقال عن الآثار الصحية لنسخ خلايا الدم في دورية «Annual Review of Medicine» عام 2023، أن بعض هذه النسخ قد تكون أكثر قدرة على الوصول إلى أنسجة الدماغ أو التخلص من البروتينات السامة.

وفي الوقت الذي كان فيه جايسوال وزملاؤه يتابعون دراساتهم حول نسخ خلايا الدم التي أبلغوا عنها عام 2014، بدأ باحثون في معهد ويلكوم سانغر دراسة الطفرات الجسدية في أنسجة أخرى، وبدأوا بجلد الجفن. ومع التقدم في العمر، يصاب بعض الأشخاص بترهل الجفون، فيُزال جزء من الجلد جراحيًا لإصلاح المشكلة. حصل الباحثون على هذه الأجزاء من أربعة أشخاص، ثم قطعوا منها دوائر يتراوح قطرها بين 1 و2 مليمتر لإجراء التسلسل الجيني.

يقول إينيغو مارتينكورينا، عالم الوراثة في ويلكوم سانغر: «كان مليئًا بالمفاجآت». فعلى الرغم من أن المرضى لم يكونوا مصابين بسرطان الجلد، كانت بشرتهم مليئة بآلاف النسخ المستنسخة من الخلايا، وكان ما بين خُمس وثلث خلايا جلد الجفن يحمل طفرات مرتبطة بالسرطان.

أحدث اكتشاف وجود هذا العدد الكبير من الخلايا الجلدية الطافرة لدى أشخاص غير مصابين بسرطان الجلد ضجة كبيرة. يقول جيمس ديغريغوري، عالم أحياء السرطان في الحرم الطبي بجامعة كولورادو أنشوتز، والذي لم يشارك في الدراسة: «لقد أذهلني الأمر».

واصل باحثو ويلكوم سانغر اكتشاف مجموعات من الخلايا المتطابقة التي تحمل طفرات في مجموعة متنوعة من الأنسجة الأخرى، بما في ذلك المريء والمثانة والقولون. فعلى سبيل المثال، درسوا الخبايا القولونية، وهي انغماسات في جدار الأمعاء. ويوجد لدى كل شخص نحو 10 ملايين خبية من هذه الخبايا، وتضم كل واحدة منها نحو ألفي خلية، تنحدر جميعها من عدد قليل من الخلايا الجذعية الموجودة داخل تلك الخبية.

وفي دراسة شملت أكثر من ألفي خبية من 42 شخصًا، وجد الباحثون مئات الاختلافات الجينية في الخبايا لدى أشخاص في الخمسينيات من أعمارهم.

وكان نحو 1 في المئة من الخبايا الطبيعية لدى الأشخاص في هذه الفئة العمرية يحتوي على طفرات مرتبطة بالسرطان، وبعض هذه الطفرات يمكن أن يثبط تكاثر الخلايا المجاورة، مما يسمح للخلايا الطافرة بالسيطرة على الخبية بسرعة أكبر. وهذا وحده لا يكفي بالضرورة لتكوين سرطان القولون والمستقيم، لكن في حالات نادرة يمكن للخلايا أن تكتسب طفرات إضافية مسببة للسرطان، وتتجاوز حدود الخبية، وتؤدي إلى نشوء أورام خبيثة.

يقول جونز: «في كل مكان بحث فيه الناس عن هذه الطفرات الجسدية، وفي كل عضو، وجدناها». وقد أصبح ينظر إلى الجسم باعتباره نوعًا من ساحة المعركة التطورية. فمع تراكم الطفرات في الخلايا، يمكن أن تصبح أكثر قدرة على النمو والانقسام أو أقل قدرة على ذلك. ومع مرور الوقت، قد تتمكن بعض الخلايا التي تتكاثر بسهولة أكبر من التفوق على غيرها وتكوين نسخ كبيرة من الخلايا المتطابقة.

ومع ذلك، يشير ديغريغوري إلى أننا «لا نتحول إلى كتل». وهذا يعني أن أنسجتنا لا بد أن تمتلك آليات تمنع هذه النسخ المستنسخة من الخلايا من التحول إلى سرطان. وبالفعل، لوحظ أن النسخ المستنسخة الطافرة التي تتكاثر بشكل مفرط في الفئران يمكن أن تعود إلى النمو الطبيعي، كما وصف جونز وأحد زملائه في دورية «Annual Review of Cancer Biology» عام 2023.

ووجد جونز وزملاؤه أحد أمثلة الحماية هذه في المريء. فبحلول منتصف العمر، تحمل كثير من النسخ المستنسخة في المريء، والتي تشكل في كثير من الأحيان الجزء الأكبر من نسيج المريء، طفرات تعطل جينًا يسمى NOTCH1. ولا يؤثر غياب هذا الجين في قدرة المريء على دفع الطعام، لكن يبدو أن السرطانات تحتاج إلى NOTCH1 للنمو. وقد تتراكم الطفرات الضارة في خلايا المريء، لكن عندما يكون جين NOTCH1 غائبًا، يبدو أن احتمال تحول هذه الخلايا إلى أورام يصبح أقل.

وبعبارة أخرى، ليست جميع الطفرات التي تحدث في أجسامنا ضارة أو محايدة، بل إن بعضها قد يكون مفيدًا. ولحسن حظنا، تنتصر هذه الطفرات المفيدة في كثير من الأحيان.

التعمق داخل الدماغ

تتاح لآلية نسخ الحمض النووي فرص كثيرة لارتكاب الأخطاء في خلايا المريء والقولون والدم، لأنها تنقسم باستمرار. لكن الخلايا العصبية في الدماغ تتوقف عن الانقسام قبل الولادة أو بعد وقت قصير منها، ولذلك افترض العلماء في البداية أنها ستظل سليمة وراثيًا، بحسب كريستوفر والش، عالم الوراثة العصبية في مستشفى بوسطن للأطفال.

ومع ذلك، كانت هناك مؤشرات على أن الطفرات التي تتراكم على مدار الحياة يمكن أن تسبب مشكلات في الدماغ. ففي عام 2004، أبلغ باحثون عن مريض مصاب بمرض ألزهايمر نتيجة طفرة كانت موجودة في بعض خلايا الدماغ فقط. وكانت الطفرة جديدة ولم يرثها المريض من أي من والديه.

وفي عام 2012، نشر فريق والش تحليلًا لأنسجة دماغية أُزيلت أثناء عملية جراحية لعلاج فرط نمو في الدماغ كان يتسبب في نوبات صرع. وأظهرت ثلاث عينات من أصل ثماني عينات طفرات تؤثر في جين ينظم حجم الدماغ، لكن هذه الطفرات لم تكن موجودة بصورة متسقة في الدم، مما يشير إلى أنها نشأت في جزء واحد فقط من الجسم.

يقول لوداتو إن هناك طريقتين يمكن أن تكتسب بهما خلايا الدماغ الطفرات. فقد تحدث الطفرة في مرحلة مبكرة من التطور، قبل اكتمال نمو الدماغ وتوقف خلاياه عن الانقسام. أو قد يتعرض الحمض النووي في خلية دماغية ناضجة للتلف، ولا يُصلح بصورة صحيحة.

وبحلول عام 2012، كان الاهتمام بالطفرات الدماغية غير الموروثة يتزايد. واقترح توماس إنسل، الذي كان مديرًا للمعهد الوطني للصحة النفسية آنذاك، أن هذه الأنواع من الطفرات قد تكون وراء العديد من الحالات النفسية. ويمكن للطفرات غير الموروثة في الدماغ أن تفسر لغزًا قديمًا في الأمراض العصبية، وهو أن التوائم المتطابقة كثيرًا ما لا تشترك في التشخيصات النفسية نفسها. فعلى سبيل المثال، إذا أصيب أحد التوأمين بالفصام، فإن احتمال إصابة الآخر لا يتجاوز نحو 50 في المئة.

يقول عالم الأعصاب مايك ماكونيل، المدير العلمي لمؤسسة متلازمة لينوكس غاستو في سان دييغو، وهي منظمة غير ربحية تدعم الأسر والأبحاث المتعلقة بنوع شديد من الصرع، إن الفسيفسائية الجينية توفر «إجابة مقنعة للغاية» عن هذا اللغز.

ومنذ أوائل العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، بدأ ماكونيل والش ولوداتو وغيرهم في فهرسة الطفرات الكبيرة والصغيرة المنتشرة في أدمغة أشخاص متوفين. ورصدوا عمليات حذف وتضاعف لجينات منفردة، أو جينات متعددة، أو كروموسومات كاملة، كما اكتشفوا أجزاء كاملة من الكروموسومات انتقلت إلى مواقع جديدة في الجينوم. وفي نهاية المطاف، وجد والش ولوداتو وزملاؤهما ألف طفرة أو أكثر من الطفرات التي تصيب حرفًا واحدًا من الشفرة الجينية داخل كل خلية عصبية لدى أشخاص في نحو الخمسين من العمر.

يتذكر والش قائلًا: «بدا هذا الاكتشاف مستحيلًا تمامًا بالنسبة إلينا. لقد شككنا في نتائجنا».

وأمام هذه النتائج المذهلة، واصل الباحثون التحقيق. فقد درسوا 159 خلية عصبية مأخوذة من 15 شخصًا تراوحت أعمارهم بين أربعة أشهر و82 عامًا. وأفادوا بأن أعداد الطفرات تزداد مع التقدم في العمر، مما يشير إلى أن الأخطاء تتراكم بمرور الوقت، تمامًا كما يحدث في أجزاء أخرى من الجسم.

يقول لوداتو: «الدماغ فسيفساء، بطريقة عميقة وجوهرية».

ولمزيد من استكشاف هذه الفسيفسائية الجينية، موّل المعهد الوطني للصحة النفسية سلسلة من المشروعات بين عامي 2015 و2019 لدراسة الفسيفسائية الجينية في أنسجة الدماغ، باستخدام عينات جُمعت في معظمها بعد الوفاة وأودعت في بنوك الأنسجة، لأكثر من ألف شخص كانوا يتمتعون بنمو عصبي طبيعي أو يعانون حالات مثل متلازمة توريت واضطراب طيف التوحد.

يقول ماكونيل، الذي شارك في قيادة المشروع، إن الطفرات التي تصيب حرفًا واحدًا كانت الأكثر شيوعًا. وقد جمع الباحثون أكثر من 400 تيرابايت من تسلسلات الحمض النووي والبيانات الأخرى، وأنشأوا أدوات تحليلية أسست منصة قوية يمكن البناء عليها في الجولة التالية من دراسات الفسيفسائية الجينية في الدماغ.

ومن خلال هذا العمل ودراسات أخرى، ربط العلماء الفسيفسائية الجينية في الدماغ بأمراض عصبية تشمل التوحد والصرع والفصام.

وفي مختبر لوداتو، يدرس طلاب الدراسات العليا سيزار باوتيستا سوتيلو وسوشميتا ناياك حاليًا كيف يمكن للطفرات المتراكمة أن تسبب التصلب الجانبي الضموري، وهو مرض مُسبب للشلل يُعرف أيضًا باسم مرض لو غيريغ. ولا يستطيع علماء الوراثة تحديد طفرة معروفة إلا في نحو 10 في المئة من الحالات غير الموروثة. لكن البيانات الجديدة حول الفسيفسائية الجينية تشير إلى أن عددًا أكبر بكثير من الأشخاص قد يحملون طفرات في جينات مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري في أدمغتهم أو حبالهم الشوكية، حتى لو لم تكن هذه الطفرات موجودة في بقية أجسامهم.

وهذا الأمر مهم لأن العلماء يعملون على تطوير علاجات تستهدف بعضًا من أكثر من 40 جينًا يمكن أن يؤدي تحورها إلى الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري. وفي عام 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج من هذا النوع، يعمل على إيقاف نشاط جين شائع الطفرات في حالات التصلب الجانبي الضموري. ولكي يكون المرضى مؤهلين للحصول على مثل هذه العلاجات، سيكون عليهم معرفة الطفرات التي يحملونها.

ولهذا تقول ناياك: «نحن ندعو بقوة إلى تغيير الممارسة الحالية في تشخيص التصلب الجانبي الضموري». فبدلًا من الاكتفاء بفحص الحمض النووي في عينة دم، يمكن أيضًا فحص أنسجة أخرى مثل اللعاب أو الشعر أو الجلد، تحسبًا لظهور طفرة مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري أثناء التطور في خلايا لم تؤد إلى تكوين الدم، لكنها أسهمت في تكوين أنسجة أخرى في الجسم.

دلائل على كيفية تقدمنا في العمر

في الوقت الحالي، لا تزال الآثار الصحية للفسيفسائية الجينية في أجسامنا غير واضحة بدرجة كبيرة بحيث لا تبرر اتخاذ إجراءات، خصوصًا في حالات مثل النسخ المستنسخة لخلايا الدم، حيث لا يوجد علاج ذي صلة يمكن تقديمه. ويقول جايسوال: «نحن لا ندعو الناس إلى القلق بشأن هذا الأمر. في الوقت الحالي، لا يوجد مبرر لفحص الأشخاص الأصحاء».

لكن كثيرًا من العلماء يرون في هذه النتائج دليلًا على نظرية قديمة مفادها أن الطفرات التي تتراكم على مدى الحياة تؤدي إلى الحالة الحتمية التي نسميها الشيخوخة.

اختبر مارتينكورينا وزملاؤه أحد جوانب هذه النظرية في دراسة أجريت عام 2022. فإذا كان تراكم الطفرات يسهم في الشيخوخة، فقد افترضوا أن الكائنات قصيرة العمر، مثل الفئران، ينبغي أن تتراكم لديها الطفرات بسرعة، في حين ينبغي للأنواع الأطول عمرًا، مثل البشر، أن تتراكم لديها الطفرات بوتيرة أبطأ، ربما بسبب امتلاكها آليات إصلاح أفضل.

ولدراسة هذه الفكرة، بدأ الباحثون رحلة بحثية استمرت خمس سنوات، درسوا خلالها عينات من خبايا القولون مأخوذة من ثمانية أشخاص، إلى جانب مجموعة كبيرة من الكائنات، شملت 19 فأرًا وفأرًا مخبريًا، و15 حيوانًا أليفًا مثل القطط والكلاب والأبقار والأرانب، و14 حيوانًا أكثر غرابة، من بينها النمور والليمورات وخنزير البحر، وأربعة من الجرذان العارية التي تشتهر بعمرها الطويل على نحو استثنائي بالنسبة للقوارض، إذ يمكن أن يتجاوز 30 عامًا.

وكما توقع الباحثون، كلما طال عمر النوع، كان تراكم الطفرات لديه أبطأ.

يقول مارتينكورينا: «هذا لا يثبت أن الطفرات الجسدية تسبب الشيخوخة، لكنه يتوافق مع احتمال أنها تؤدي دورًا فيها، ولو جزئيًا». وهناك عاملان يعملان هنا: فتراكم الطفرات يسهم في تقصير العمر، لكن قِصر العمر بدوره يجعل حماية الجسم من الطفرات أقل أهمية، ولذلك تستثمر الأنواع قصيرة العمر موارد أقل في إصلاح الحمض النووي.

وتبدو فكرة أن الطفرات قد تسهم في الشيخوخة مغرية للغاية، لأنها تشير إلى أن القضاء عليها قد يكون بمثابة ينبوع شباب جيني. يقول باوتيستا سوتيلو: «إذا تمكنت غدًا من اكتشاف طريقة تمنع تراكم هذه الطفرات، فأعتقد أنني سأصبح مليارديرًا بشكل خيالي».

وقد حصلت شركة ناشئة واحدة على الأقل في مجال التكنولوجيا الحيوية، وهي Matter Bio في مدينة نيويورك، على تمويل بهدف إصلاح الجينوم البشري. لكن ما إذا كان مثل هذا النهج سيكون ممكنًا يومًا ما على نطاق واسع وفي أعداد كبيرة من الخلايا، فهذه مسألة أخرى. ويقول ديغريغوري: «لا أعتقد أنه يمكنك التخلص من الطفرات».

ولا تزال قصة الطفرات التي تحدث داخل أجسامنا بعيدة عن نهايتها. يقول مارتينكورينا: «بالنظر إلى الاكتشافات التي نحققها في الوقت الحالي، فإن الرحلة بدأت للتو. وأتوقع حدوث الكثير من المفاجآت خلال السنوات المقبلة».

المصدر