في عام 2014، دفعت امرأة مصابة بسرطان متقدم حياة أدريان بوار العلمية في اتجاه جديد تمامًا. فقد بدأ السرطان في الثدي، لكنه شق طريقه إلى السائل الشوكي لدى المريضة، ما جعل الأم في منتصف العمر لطفلين عاجزة عن المشي. سألت من سريرها في المستشفى: «متى حدث هذا؟ ولماذا تنمو الخلايا هناك؟»
ولماذا يحدث ذلك فعلًا؟ لماذا تهاجر الخلايا السرطانية إلى السائل الشوكي، بعيدًا عن المكان الذي نشأت فيه، وكيف تتمكن من الازدهار في سائل يفتقر بدرجة لافتة إلى العناصر الغذائية؟
قررت بوار، وهي طبيبة وعالمة في مركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان في نيويورك، أن هذه الأسئلة تستحق إجابات.
وتكتسب هذه الإجابات أهمية ملحة، لأن ما حدث لمريضة بوار يحدث لأعداد متزايدة من مرضى السرطان. ومع تحسن القدرة على علاج الأورام الأولية، ينجو الأشخاص من المراحل الأولى للسرطان، ثم يعود المرض إليهم بعد سنوات أو عقود عندما يكون السرطان قد استقر بطريقة ما في نسيج جديد، مثل الدماغ أو الرئة أو العظام. وهذا هو السرطان النقيلي، وهو السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى السرطان. ورغم ندرة الأرقام الدقيقة، فقد عُزيت نسبة تتراوح بين نصف وفيات السرطان ونسب كبيرة منها إلى النقيلة. وسيعني توفير المزيد من الخيارات والأمل للمرضى فهم الطريقة التي تتمكن بها هذه السرطانات من الانتقال بنجاح وإعادة استعمار أنسجة جديدة.
وتخفي شيوع النقيلة الرحلة الشاقة التي يتعين على الخلايا السرطانية خوضها لتحقيق ذلك. فالخلية التي تنشأ، على سبيل المثال، في الثدي تكون متكيفة جيدًا مع العيش هناك، إذ تتغذى على الأحماض الدهنية المتاحة لها، وتقاوم التهديدات المحلية، وتنمو هناك داخل ورم صلب. وإذا تمكنت من الهروب إلى مجرى الدم، تجد نفسها مندفعة بسرعة تصل إلى 40 سنتيمترًا في الثانية، وسط إجهادات قص كافية لتمزيقها. وإذا تمكنت من النجاة من هذه الرحلة الشاقة ووصلت إلى نسيج جديد، مثل الدماغ أو السائل الشوكي، فإن البيئة تختلف تمامًا مرة أخرى. فقد تكون المواد الغذائية التي اعتادت الخلية عليها غائبة، وقد تهاجمها الخلايا المناعية أو جزيئات بيئية أخرى جديدة عليها. وتمكن الخلية من خوض هذه الرحلة ثم التكيف مع بيئة جديدة يمثل مهمة هائلة بحق.
تقول آنا غوميز، عالمة أحياء السرطان في مركز موفيت للسرطان في تامبا بولاية فلوريدا: «الأمر ليس سهلًا أو بسيطًا. إنه يتعارض تمامًا مع طبيعة هذه الخلايا».
ولا عجب في ذلك، فعلى الرغم من أن الأورام تطلق الخلايا بانتظام، فإن معظم الخلايا الهاربة تهلك أو تبقى عالقة من دون أن تنجح في تأسيس نقائل. يقول ماثيو فاندر هايدن، الطبيب والعالم ومدير معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: «شخصيًا، أعتقد أن النقيلة حادث عرضي. إنها غير فعالة جدًا، جدًا».
أما الخلايا القليلة التي تنجح في تحقيق هذا الإنجاز الهائل، فتتميز بالقدرة على الصمود والمرونة في طريقة تغذيتها لنفسها ومعالجتها للجزيئات المحيطة بها. وقد تعدل كيمياءها الحيوية للتهرب من الأخطار المحلية أو للحصول على الوقود الذي تحتاج إليه في البيئات الشحيحة. بل إن بعضها يرسل إشارات مسبقة لتعديل العضو الذي سيستقر فيه، فينشئ لنفسه بيئة مريحة مزودة بمصدر غذاء جاهز عند وصوله. تقول باتريشيا ألتيا مانزانو، الباحثة في الطب الحيوي في مركز الأحياء الجزيئية والطب التجديدي في الأندلس بمدينة إشبيلية في إسبانيا: «تساعد التغيرات الأيضية هذه الخلايا على مواجهة كل هذه التحديات».
وتشير هذه النتائج إلى أن الخلايا التي تنتقل لتكوين النقائل، نظرًا إلى اختلافها الكبير عن الورم الأصلي، قد تكون عرضة لأنواع جديدة من العلاج. وربما لا يضطر الأطباء في المستقبل إلى انتظار استقرار النقيلة قبل أن يمنعوا انتشار السرطان أو يبطئوه. تقول غوميز: «هذه فرصة كبيرة جدًا».
تكيفات جديدة
من الناحية الأيضية، لا يوجد مكان أفضل من الموطن الأصلي. فقد وجد فريق فاندر هايدن أن السرطانات تميل إلى تحقيق أفضل أداء في الأنسجة التي تنمو فيها في البداية. وعندما تنتقل، تكون لدى هذه الأورام الأولية مواقع مستهدفة مفضلة، فسرطانات البروستاتا، على سبيل المثال، تميل إلى الانتقال إلى العظام.
لكن بعض الخلايا قد تصل إلى مكان من غير المرجح أن تتمكن من التكيف معه على الإطلاق. فبعض المواقع، مثل الطحال والعضلات الهيكلية، تبدو مقاومة للنقيلة، وهناك أسباب محتملة عديدة لذلك. فعلى سبيل المثال، تستهلك خلايا العضلات كميات هائلة من الطاقة، ما يجعل الميتوكوندريا فيها تطلق الكثير من النواتج الجانبية لعملية إنتاج الطاقة، ومنها أنواع الأكسجين التفاعلية مثل فوق أكسيد الهيدروجين. وهذه الجزيئات شديدة التأكسد سامة، لكن خلايا العضلات المحلية تستطيع التعامل معها. ومع ذلك، وعلى الرغم من وصول أعداد كبيرة من الخلايا السرطانية إلى العضلات الهيكلية عبر الدم الذي يغذيها بكثرة، فإنها نادرًا ما تستقر فيها، ويشتبه الباحثون في أن جزيئات الأكسجين التفاعلية تلك تعيقها.
لكن التكيف مع بيئات جديدة أخرى ممكن، كما اكتشف فاندر هايدن عندما زرع فريقه خلايا سرطان الثدي البشرية في النسيج الدهني للثدي أو في أدمغة الفئران. وعلى الرغم من أن الدماغ يفتقر إلى أنواع اللبنات الدهنية، أي الأحماض الدهنية، التي اعتادت خلايا سرطان الثدي على استهلاكها، فإن الخلايا عندما وُضعت في الدماغ تكيفت وصنعت أحماضها الدهنية بنفسها.
ثم عالج العلماء الفئران بدواء يمنع تصنيع الأحماض الدهنية. فنمت الخلايا السرطانية الموجودة في أنسجة الدماغ بنصف سرعتها، في حين واصلت خلايا سرطان الثدي الموجودة في النسيج الدهني للثدي نموها من دون أن تتأثر. وقد استشار فاندر هايدن شركات بدأت في المراحل المبكرة من استكشاف هذا النهج بوصفه علاجًا محتملًا.
وفي بعض الأحيان، تستطيع الأورام حتى تهيئة موقع غريب لاستقبالها، في عملية يسميها بعض الباحثين «تهيئة البيئة الحاضنة للنقيلة». فالسرطانات لا تطلق الخلايا فقط، بل تطلق أيضًا الهرمونات والحمض النووي وحويصلات دهنية صغيرة إلى الدم والجهاز اللمفاوي. ويمكن أن تحتوي هذه الحويصلات على رسائل كيميائية، وعندما تصل هذه الإشارات أو غيرها إلى أعضاء بعيدة، يمكنها إعادة تشكيل الأنسجة وفقًا لمواصفات الخلايا الورمية. وتقول غوميز إن عملية «التهيئة» هذه تساعد الخلايا التي ستشكل النقائل على الازدهار في موقع جديد.
وحتى الميكروبات يمكن أن تشارك في هذه العملية. ففي حالة سرطان القولون والمستقيم، تعمل البكتيريا الموجودة في الأمعاء على «تعليم» الكبد كيفية استقبال الخلايا السرطانية النقيلية. إذ تستعمر بكتيريا الأمعاء الورم الموجود في الأمعاء، ثم تخترق الحاجز متعدد الطبقات الذي يحافظ عادة على بقاء محتويات الأمعاء بعيدة عن بقية الجسم. وبعد ذلك تستطيع البكتيريا الوصول إلى الكبد، حيث تحفز حدوث التهاب في العضو. وينتج عن ذلك بيئة داعمة للورم، بحيث تتمكن الخلايا السرطانية التي تصل لاحقًا من الاستقرار فيها.
الصلة بالأحماض الدهنية
درست ألتيا مانزانو عملية التهيئة هذه خلال فترة عملها كباحثة ما بعد الدكتوراه لدى عالمة أحياء السرطان سارة ماريا فِندت في مركز أبحاث بيولوجيا السرطان التابع لمعهد في آي بي وجامعة كيه يو لوفين في بلجيكا. وفي هذه الحالة، كانت الرئتان هما العضو الذي يجري تهيئته بواسطة أورام موجودة في مكان آخر. وكما لاحظ فاندر هايدن في حالة انتقال سرطان الثدي إلى الدماغ، كان الوصول إلى الأحماض الدهنية عاملًا أساسيًا، وبالتحديد حمض البالميتات الدهني، الذي تشمل وظائفه العمل مصدرًا للطاقة ومكونًا من مكونات الأغشية الخلوية.
والرئتان مغمورتان أصلًا في مادة غنية بالدهون تسمى المادة الخافضة للتوتر السطحي، وهي تغطي السطح الداخلي للرئتين وتحافظ على عدم انهيار النسيج. وعندما أطعم الباحثون الفئران نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون، ارتفعت مستويات البالميتات والأحماض الدهنية الأخرى في الرئتين. وعندما حقن الباحثون خلايا سرطان الثدي لدى الفئران في دم تلك الفئران، أدى النظام الغذائي الغني بالدهون إلى زيادة النقائل التي وصلت إلى الرئتين بأكثر من الضعف.
وللتحقق مما إذا كانت الخلايا الورمية تفرز شيئًا يهيئ الرئتين لاستقبالها، زرع ألتيا مانزانو وزملاؤها قطعًا من ورم الثدي لدى الفئران في طبق مختبري، ثم جمعوا السائل الذي يحتوي على جميع الإفرازات الخلوية. وعندما حقنوا هذا السائل الخالي من الخلايا في الفئران، أدى ذلك إلى زيادة مستويات البالميتات في الرئتين. وعندما حقنوا الخلايا السرطانية أيضًا، أدى هذا العلاج إلى زيادة مستوى النقائل الرئوية الناتجة عن تلك الخلايا. وكان هناك مكون ما أنتجته الخلايا السرطانية المزروعة في ذلك الطبق المختبري يرسل إلى الرئتين رسالة مفادها: اصنعا المزيد من البالميتات. ولا يزال العلماء غير متأكدين من ماهية المادة التي تنقل هذه الإشارة.
والنتيجة هي أنه إذا وصلت خلية سرطان الثدي إلى الرئتين، فإنها تجد أمامها وليمة دهنية جاهزة لتلتهم منها. ولكي تستفيد الخلية الوافدة حديثًا من هذه القائمة الجديدة إلى أقصى حد، عليها أن تغير كيمياءها الخلوية. وتفعل ذلك من خلال تغيير الميتوكوندريا لديها بحيث تصبح قادرة على امتصاص المزيد من البالميتات. وفي تجارب أجريت على الفئران، أدى منع هذا التغيير إلى إعاقة النقيلة، بغض النظر عن كمية البالميتات الموجودة. وترى ألتيا مانزانو أن الأمر قد يحدث بالطريقة نفسها لدى المرضى من البشر، وقد شاركت مع فِندت وآخرين في تأليف مراجعة حول التغيرات الأيضية التي قد تعزز النقيلة أو تعيقها في مجلة «المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان» لعام 2024.
معرفة العدو
إلى جانب الأماكن الغنية بالدهون مثل الرئتين، تستطيع السرطانات التكيف مع بيئات صعبة على نحو مدهش، مثل الأرض القاحلة المتمثلة في السائل الشوكي المحيط بالدماغ والحبل الشوكي.
ومعظم الأماكن في الجسم التي تنشأ فيها الأورام تكون غنية بالعناصر الغذائية، مثل الدهون والأحماض الأمينية والأكسجين والمعادن، أي جميع المواد التي تحتاج إليها الخلية سريعة النمو. وفي المقابل، تقول بوار: «الدماغ أشبه بأميرة من الناحية الأيضية. إنه يفضل الغلوكوز فقط، من فضلك».
ولا تقتصر المشكلة على ندرة الغذاء، إذ تجد الخلايا السرطانية نفسها محاطة بخلايا داعمة للجهاز العصبي وخلايا مناعية مقيمة، وكلتا المجموعتين تطلق مواد مضادة للأورام.
تركز بوار في عملها على السائل الشوكي. وهو سائل صافٍ يفتقر إلى العديد من العناصر الغذائية، ومع ذلك تحدث النقيلة إلى السائل الشوكي لدى نحو 5 إلى 10 في المئة من مرضى الأورام الصلبة، وعادة ما تؤدي إلى الوفاة خلال أشهر. ولهذا ترى بوار أن هذا النوع من السرطان يمثل «خصمًا يستحق المواجهة... إنه شرير تمامًا».
ولمعرفة كيفية بقاء مثل هذه الخلية الشريرة على قيد الحياة، فحصت بوار وزملاؤها الخلايا النقيلية المأخوذة من خمسة مرضى استولت سرطانات الثدي أو الرئة لديهم على السائل الشوكي. وكانت جميع هذه الخلايا قد رفعت نشاط نظام كيميائي حيوي يمتص الحديد، وهو معدن ضروري لإنتاج الطاقة وتكوين المزيد من مكونات الخلية. وكجزء من هذا النظام، كانت الخلايا تفرز بروتينًا يسمى ليبوكاليـن 2 يجمع الحديد الشحيح الموجود في البيئة. أما الجزء الآخر من النظام، فكانت الخلايا تنتج بروتينًا ناقلًا للحديد مرتبطًا بليبوكاليـن 2، يعمل على سحب معقد الحديد وليبوكاليـن 2 إلى داخل الخلايا.
ومن خلال دراسة هذه العملية بصورة أكثر تفصيلًا لدى الفئران، اكتشف فريق بوار أن الخلايا السرطانية تزيد من جمع الحديد استجابة للجزيئات الالتهابية التي تنتجها الخلايا المناعية المحلية. ثم تمتص الخلايا السرطانية كمية كبيرة من الحديد إلى درجة أن الخلايا المناعية لا تعود قادرة على تلبية احتياجاتها هي نفسها من هذا المعدن. تقول بوار: «إنها أشبه بأشخاص أنانيين للغاية عند بوفيه الطعام. أنت تعرف هؤلاء الأشخاص، إنهم يأخذون كل شيء تريده لأنفسهم».
ولحرمان هذه الخلايا المتطفلة من الغذاء، عالج الباحثون الفئران بجزيء يسمى ديفيروكسامين، ينتزع الحديد قبل أن تتاح لليبوكاليـن 2 فرصة لالتقاطه. وبالفعل، انخفضت مستويات الحديد في الخلايا السرطانية. والأكثر من ذلك أن الفئران عاشت مدة تقارب ضعف مدة حياة الحيوانات التي لم تحصل على العلاج.
وقد بدأت بوار اختبار ديفيروكسامين لدى عشرات المرضى المصابين بسرطان نقيلي في السائل الشوكي، وتتوقع نشر النتائج قريبًا.
وتشير بوار إلى أن العلاج لا يعمل مباشرة على السرطان، بل يغير البيئة المحيطة به بحيث لا يعود قادرًا على تلبية احتياجاته. وتقول: «إنه يفتح نوعًا ما فكرة وجود طرق أخرى لاستهداف نمو الخلايا السرطانية».
نقاط الضعف
إلى جانب الغذاء، تحتاج الخلايا السرطانية المسافرة إلى الحماية من التغيرات التي تطرأ على عملية الأيض لديها في البيئات الجديدة. ويبدو أن النقيلة نفسها تدفع الخلايا السرطانية إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، التي يمكن أن تقتلها من الداخل، بحسب شون موريسون، عالم أحياء السرطان في مركز ساوث وسترن الطبي التابع لجامعة تكساس في دالاس.
ويدرس فريقه هذا العائق أمام النقيلة من خلال حقن خلايا سرطان الجلد البشرية في الفئران. ويستطيع العلماء وضع الخلايا مباشرة تحت الجلد، حيث ينبغي أن تكون في بيئة مريحة لها، أو إدخالها في أماكن أخرى، مثل مجرى الدم أو الطحال، لمعرفة ما إذا كانت قادرة على تكوين نقائل.
وفي الجلد، لا تتعرض خلايا سرطان الجلد إلى قدر كبير من الإجهاد التأكسدي. لكن خلايا سرطان الجلد الموجودة في الدم أو في أعضاء أخرى تتعرض لإجهاد ناتج عن ارتفاع مستويات جزيئات الأكسجين التفاعلية. ويقترح موريسون أن ارتفاع مستويات الحديد والأكسجين في أماكن مثل الدم قد يدفع إلى حدوث تغيرات كيميائية حيوية تنتج هذه الجزيئات الخطرة.
ويقتل الإجهاد التأكسدي خلايا سرطان الجلد المتنقلة من خلال عملية تسمى فرط أكسدة الدهون الحديدية، أو الفيروبتوز، حيث تتفاعل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الموجودة في غشاء الخلية السرطانية مع الحديد. يقول موريسون: «إن الأمر يشبه اندلاع حريق دهني داخل الخلايا السرطانية أثناء محاولتها الهجرة».
لكن بعض خلايا سرطان الجلد تكتسب وسيلة دفاع إذا مرت عبر الجهاز اللمفاوي في الجسم قبل أن تستقر في مكان جديد. ففي اللمف، تلتقط أغشيتها أحماضًا دهنية أحادية غير مشبعة لا تستطيع التفاعل مع الحديد بالطريقة نفسها، وهو ما يساعدها على مقاومة الفيروبتوز، وفقًا لما أفاد به الباحثون.
ولم يتوقف الأمر عند هذا الحد. فقد اكتشف العلماء أن خلايا سرطان الجلد الأكثر كفاءة في تكوين النقائل أعادت برمجة عملية الأيض لديها. ونتيجة لذلك، التهمت كميات كبيرة من جزيء يسمى اللاكتات الموجود في محيطها، ويبدو أنها استخدمت هذا اللاكتات لتصنيع جزيئات واقية تكافح العوامل المؤكسدة. وعندما منع العلماء خلايا سرطان الجلد من امتصاص هذا اللاكتات، انخفضت الإصابة بالنقائل لدى الفئران.
وفي المقابل، عندما عالج الباحثون الفئران بمزيد من مضادات الأكسدة، أصبحت الخلايا المنتقلة المسببة للنقائل أكثر قدرة على البقاء في مجرى الدم وفي الأعضاء الأخرى. وفي بعض الفئران التي تلقت العلاج، زاد عدد الخلايا النقيلية التي تجوب مجرى الدم إلى أكثر من الضعف.
وكانت تلك النتيجة، التي نُشرت عام 2015، مفاجأة كبيرة لموريسون. ويقول: «يعتقد الناس أن مضادات الأكسدة مفيدة لك». لكن في فئران مختبره، كانت مضادات الأكسدة مفيدة للخلايا السرطانية أيضًا، بل مفيدة جدًا. وقد وصفت صحيفة «واشنطن بوست» الدراسة بأنها «مخيفة» و«مثيرة للجدل» و«مقلقة».
لكن النتائج تتوافق بالفعل مع تجارب سابقة على مضادات الأكسدة لدى مرضى السرطان. ففي دراسات امتدت لعقود، ارتبطت مضادات الأكسدة مثل بيتا كاروتين وفيتامين هـ بارتفاع معدلات الإصابة بسرطان الرئة والوفيات لدى المدخنين، وبمعدلات أعلى للإصابة بسرطان البروستاتا لدى الرجال الأصحاء. وعلى الرغم من أن تلك الدراسات لم تركز على السرطان النقيلي، يرى موريسون وجود صلة بينها وبين ما وجده فريقه. ويقول: «الحقيقة هي أنه في مراحل رئيسية معينة من تطور السرطان، تكون الخلايا السرطانية على حافة الموت بسبب الإجهاد التأكسدي، ولذلك تستفيد من مضادات الأكسدة أكثر مما تستفيد منها الخلايا الطبيعية».
وإذا كانت مضادات الأكسدة مفيدة للسرطانات، فإن زيادة جزيئات الأكسجين التفاعلية قد تساعد في مكافحة بعض أنواع النقائل. وبالفعل، تعمل بعض علاجات السرطان الحالية على زيادة جزيئات الأكسجين التفاعلية لقتل الخلايا السرطانية.
وتشير هذه النتائج إلى أن الخيارات الغذائية أو المكملات الغذائية قد تؤثر في خطر الإصابة بالسرطان والنقائل. فعلى سبيل المثال، يفترض موريسون أن اتباع نظام غذائي غني بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة قد يؤدي إلى زيادة كمية هذه الأحماض الدهنية المحفزة للفيروبتوز في أغشية الخلايا السرطانية. وإذا كانت الخلايا معرضة للخطر أصلًا بدرجة كبيرة، فقد تكون كمية صغيرة من الدهون المتعددة غير المشبعة وسيلة أخرى لدفعها نحو حافة الموت الخلوي. ولحسن الحظ، فإن هذا النظام الغذائي سهل التطبيق: فقد يقترح موريسون أن تكون إحدى الوجبات سمك السلمون المطهو في زيت فول الصويا.
وتقول فِندت إن تغيير النظام الغذائي لن يقضي على السرطان بمفرده. لكنها تضيف أنه قد يبطئ تطور المرض أو يساعد العلاجات الأخرى على العمل، مع أن تجارب مضادات الأكسدة توضح أن تأثيرات النظام الغذائي قد يكون من الصعب التنبؤ بها.
وتحذر فِندت قائلة: «من المهم أن تكون لدينا أدلة علمية متينة وصارمة للغاية بشأن هذه الأسئلة». وهناك بعض التجارب الجارية بالفعل، لكن في الوقت الحالي لا توجد حمية غذائية يمكن وصفها على أنها «حمية مضادة للنقائل».
