أشارت دراسات سكانية وتجارب على الحيوانات إلى إمكانية استخدامه لعلاج السرطان، لكن التجارب السريرية جاءت مخيبة للآمال. إليكم ما حدث، وما الإمكانات التي قد تظل قائمة.
تلقت عالمة الأوبئة وطبيبة الأورام أميلا غودوين مئات الرسائل الإلكترونية من مرضى يسألونها عما إذا كان ينبغي عليهم تناول دواء رخيص ومتوافر بسهولة، هو الميتفورمين، لعلاج السرطان.
إنه سؤال منطقي. فقد خضع الميتفورمين، الذي يُستخدم على نطاق واسع لعلاج مرض السكري، لدراسات عديدة لعلاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، شملت آلاف الدراسات التي أُجريت على الخلايا في المختبر، والحيوانات، والبشر. لكن غودوين، وهي عالمة أوبئة وطبيبة أورام تعالج سرطان الثدي في مستشفى ماونت سيناي التابع لجامعة تورنتو، تنصح بعدم استخدامه لهذا الغرض. فلم تثبت أي تجارب سريرية وفق المعايير الذهبية أن الميتفورمين يساعد في علاج سرطان الثدي، كما تشير أبحاثها الحديثة إلى أنه لا يفعل ذلك.
استُلهم تطوير الميتفورمين من الاستخدام الذي امتد لقرون لنبات الليلك الفرنسي، أو عشبة الماعز، المعروف علميًا باسم Galega officinalis، لعلاج أعراض شبيهة بأعراض مرض السكري. وفي عام 1918، اكتشف الباحثون أن أحد المركبات الموجودة في هذا النبات يخفض مستوى السكر في الدم. والميتفورمين، وهو مركب كيميائي قريب من ذلك المركب، أصبح منذ اعتماده عام 1994 أحد أهم علاجات مرض السكري من النوع الثاني في الولايات المتحدة. وهو دواء رخيص، إذ يقل سعر الجرعة عن دولار واحد، كما أنه متوافر بسهولة وله آثار جانبية قليلة. واليوم، يتناول هذا الدواء أكثر من 150 مليون شخص حول العالم.
للميتفورمين تأثيرات متعددة، من بينها تحسين وظائف الجهاز المناعي واستجابة الجسم للأنسولين، الذي ينظم بدوره مستوى السكر في الدم. كما يمكنه إبطاء نمو الخلايا السرطانية في المختبر. ويبدو أن كثيرًا من هذه الفوائد تنبع من تأثير الميتفورمين في محطات الطاقة داخل الخلايا، وهي الميتوكوندريا، حيث يبطئ إنتاج الطاقة ويحد من توليد مواد كيميائية ضارة تُعرف بالجذور الحرة.
وقد بحث العلماء في إمكانية استخدام الميتفورمين لعلاج عدد كبير من الحالات، بدءًا من الزَرَق، مرورًا بمتلازمة تكيس المبايض، وصولًا إلى حب الشباب. ويقول مايكل بولاك، اختصاصي الأورام والباحث في جامعة ماكغيل في مونتريال: «اكتسب الميتفورمين بالفعل سمعة باعتباره دواءً محتملًا خارقًا. ولا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين إنجازه بشأن الميتفورمين». ويعمل بولاك مستشارًا لدى شركات للتكنولوجيا الحيوية مهتمة بتطوير نظائر الميتفورمين كأدوية.
لكن أحدث الأبحاث أقنعت بولاك وعددًا من الباحثين الآخرين بضرورة استبعاد علاج السرطان من قائمة الاستخدامات المحتملة للميتفورمين.
دراسات أكثر، لكن من دون دليل
ظهرت إحدى أولى الإشارات التي ربطت الميتفورمين بتأثيرات مضادة للسرطان في مذكرة قصيرة نُشرت في المجلة الطبية البريطانية عام 2005. حلل الباحثون السجلات الطبية لما يقرب من 12 ألف شخص من منطقة تايسايد في اسكتلندا، كانوا قد شُخّصوا حديثًا بمرض السكري بين عامي 1993 و2001. ومن بين هؤلاء، أصيب أكثر من 900 شخص بالسرطان لاحقًا. والمثير للاهتمام أن الأشخاص الذين تناولوا الميتفورمين في مرحلة ما خلال فترة الدراسة كانوا أقل احتمالًا بنسبة 23 في المئة لأن يتلقوا تشخيصًا لاحقًا بالسرطان.
أشعل هذا الاكتشاف مزيدًا من الأبحاث التي درست الأشخاص المصابين بالسكري والذين يتناولون الميتفورمين، وعلاقتهم بخطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان الكبد وسرطان المبيض وسرطان بطانة الرحم وأنواع أخرى من السرطان. وخلص مؤلفو تحليل أُجري عام 2013 وشمل أكثر من مليون مريض في 41 دراسة رصدية، على غرار الدراسة الأصلية، إلى أن الميتفورمين «قد يرتبط بانخفاض ملحوظ في خطر الإصابة بالسرطان». لكن مثل هذه الارتباطات لا تمثل دليلًا قاطعًا.
واصل الباحثون دراسة هذه العلاقة من خلال تجارب على الخلايا في المختبر وعلى حيوانات التجارب، ووجدوا أن الميتفورمين أبطأ نمو خلايا سرطانات الدم والثدي وبطانة الرحم والرئة والكبد والمعدة والغدة الدرقية. كما بدا أنه يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية لأدوية العلاج الكيميائي. وفي إحدى الدراسات على الفئران، زرع العلماء خلايا سرطانية بشرية من سرطان الثدي أو البروستاتا أو الرئة داخل الحيوانات، ثم عالجوها إما بأدوية العلاج الكيميائي المعتادة، أو بالميتفورمين، أو بمزيج من الاثنين. وكان المزيج هو الأكثر فعالية، إذ منع نمو الأورام وأطال الفترة قبل عودة المرض.
بدت هذه النتائج منطقية للباحثين. فالـميتفورمين يعالج مشكلات الأيض المرتبطة بمرض السكري، كما ارتبط السرطان بدوره بمشكلات أيضية مثل السمنة. وحتى قبل دراسة المجلة الطبية البريطانية عام 2005، كانت غودوين قد لاحظت أن مريضات سرطان الثدي اللاتي لديهن مستويات مرتفعة من الأنسولين كانت نتائجهن أسوأ من النساء اللاتي لديهن مستويات طبيعية من الأنسولين.
وقد دفع هذا المنطق، إلى جانب البيانات الواعدة، العلماء إلى إجراء عدد من التجارب العشوائية المحكمة، وهي المعيار الذهبي في الأبحاث الطبية. ففي هذه التجارب، يُسجّل الأشخاص المصابون بالسرطان ويُقسّمون إلى مجموعتين. تحصل إحدى المجموعتين على العلاج المعتاد للسرطان إلى جانب الميتفورمين، بينما تحصل المجموعة الأخرى على العلاج المعتاد إلى جانب دواء وهمي لا يحتوي على أي مادة دوائية فعالة.
لكن الميتفورمين أخفق بشكل واضح. وبينما لا تزال بعض الدراسات مستمرة، أظهرت تجارب حديثة على نوعين من السرطان عدم وجود فائدة إجمالية للميتفورمين. ففي يونيو 2024، وخلال اجتماع الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري في شيكاغو، أعلن الباحثون نتائج تجربة كندية شملت 407 رجال مصابين بسرطان البروستاتا منخفض الخطورة. كان المشاركون قد شُخّصوا بالمرض خلال الأشهر الستة السابقة لبدء التجربة، وقرروا مراقبة السرطان من دون البدء فورًا في العلاج. تناول نصف المشاركين الميتفورمين، بينما تناول النصف الآخر دواءً وهميًا. وبعد إجراء خزعات في الشهرين الثامن عشر والسادس والثلاثين لمعرفة ما إذا كان المرض قد تطور، لم يجد الباحثون أي فرق بين المجموعتين.
وأُعلنت في سبتمبر نتائج تجربة بريطانية سويسرية أكبر، شملت نحو 1900 مريض مصاب بسرطان البروستاتا الذي شُخّص حديثًا أو عاد بعد العلاج وانتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم، وذلك خلال مؤتمر الجمعية الأوروبية لطب الأورام في برشلونة بإسبانيا. ووجدت هذه التجربة أيضًا أن إضافة الميتفورمين إلى العلاج المعتاد، مقارنة بالعلاج المعتاد وحده، لم تحسن البقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى مرضى سرطان البروستاتا المشاركين في الدراسة.
كما أدت دراسة متعددة الجنسيات حول سرطان الثدي، قادتها غودوين، إلى خيبة أمل أخرى. فقد سجّل الباحثون أكثر من 3600 مريضة بين عامي 2010 و2013، وكانت المشاركات قد شُخّصن بالسرطان قبل نحو عام من التسجيل في الدراسة، وخضعن بالفعل للعلاج الكيميائي والجراحة. وإلى جانب العلاج المعتاد للسرطان، تلقت نصف المشاركات الميتفورمين، بينما تلقت النصف الآخر دواءً وهميًا.
وبحلول عام 2016، أصبح واضحًا أن الميتفورمين لم يحقق أي تأثير في تحسين فرص البقاء على قيد الحياة لدى نحو 1100 مشاركة مصابة بنوع فرعي محدد من السرطان. وعندما انتهت الدراسة في عام 2020، حلل الباحثون بقية المشاركات، وحسبوا عدد النساء اللاتي بقين على قيد الحياة من دون سرطان الثدي أو أي نوع آخر من السرطان. وأفاد الفريق في عام 2022 بأن الميتفورمين لم يُحدث أي فرق في هذه النتائج، ولا في معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام.
عيوب قاتلة في الأبحاث
عند النظر إلى النتائج بأثر رجعي، يعتقد الباحثون أنهم يعرفون سبب المبالغة في تقدير الإمكانات المحتملة للميتفورمين في الدراسات السابقة. ويقول سامي سويسا، عالم وبائيات دوائية في جامعة ماكغيل، إن كثيرًا من الدراسات التي فحصت السجلات الطبية كانت تعاني من خلل جوهري.
إليك ما يحدث. يبحث الباحثون في السجلات الطبية القديمة لمعرفة ما إذا كان شخص ما قد تناول الميتفورمين في أي وقت من الأوقات. ثم يقارنون معدلات الإصابة بالسرطان بين الأشخاص الذين تناولوا الدواء في مرحلة ما، وبين أولئك الذين لم يتناولوه مطلقًا. لكن لكي يتمكن الشخص من تناول الميتفورمين، يجب أن يكون على قيد الحياة. وبالتالي، فإن أي شخص توفي، بسبب السرطان أو لأي سبب آخر، قبل أن تتاح له فرصة الحصول على وصفة للميتفورمين، يُستبعد من الحسابات. وهذا يؤدي إلى انحراف في النتائج، ويُعرف باسم «تحيز الزمن الخالد». ويجعل هذا التحيز أي دواء، سواء كان الميتفورمين أو غيره، يبدو وكأنه يساعد المرضى على البقاء على قيد الحياة، لأنه لا يمكن تناوله إلا من جانب أشخاص ما زالوا على قيد الحياة، بحسب سويسا.
إضافة إلى ذلك، يكون العلماء أكثر ميلًا إلى نشر الدراسات التي تظهر أن الميتفورمين واعد، مقارنة بالدراسات التي تظهر أنه لا يُحدث فرقًا، مما يؤدي إلى انحراف في الأدبيات العلمية.
أما بالنسبة إلى الدراسات التي أُجريت على الخلايا في المختبر وعلى حيوانات التجارب، فقد استخدمت تجارب كثيرة جرعات من الميتفورمين أعلى بكثير من الجرعات المستخدمة لدى البشر. ويؤدي تناول كميات مفرطة من الميتفورمين إلى خطر تراكم اللاكتات، وهو ناتج ثانوي لعملية الأيض في ظروف انخفاض الأكسجين، ويمكن أن يؤدي إلى زيادة حموضة الدم وقد يكون قاتلًا.
ومع ذلك، لا يزال الباحثون يشتبهون في أن الميتفورمين قد يكون مفيدًا لعلاج مجموعات محددة من مرضى السرطان. فعلى سبيل المثال، اقترح مؤلفو تجربة سرطان البروستاتا التي عُرضت في برشلونة أن الميتفورمين قد يساعد المرضى الذين انتشر السرطان لديهم إلى أنسجة أخرى أو إلى مواقع متعددة في عظامهم. كما لاحظت غودوين في تجربتها إشارة إلى احتمال استفادة النساء المصابات بأورام تحتوي على نسخة معينة من جين نمو الخلايا المعروف باسم ERBB2. لكن إثبات ذلك سيتطلب إجراء تجربة أخرى تركز على النساء المصابات بهذا النوع المحدد من السرطان.
كما أن العلاجات المتاحة لهؤلاء المرضى أصبحت الآن أفضل مما كانت عليه قبل أكثر من عقد، عندما بدأت غودوين دراستها، وهو ما قلل من فرص اختبار الميتفورمين. ولا تملك غودوين حاليًا التمويل اللازم لمتابعة هذه النظرية.
وقد يكون من المحتمل أيضًا أن التجارب السريرية استقطبت مرضى كانت سرطاناتهم قد وصلت إلى مراحل متقدمة جدًا. وتقول فيكتوريا بي جامب، اختصاصية أورام نسائية في مركز لاينبرغر الشامل للسرطان التابع لجامعة نورث كارولاينا في تشابل هيل: «لطالما اعتقدت أننا كنا نطلب الكثير من الميتفورمين. ربما يحتاج فقط إلى أن يُستخدم في مرحلة أبكر من مسار نمو المرض». وتختبر بي جامب حاليًا الميتفورمين لدى نساء مصابات بسرطان بطانة الرحم في مراحله المبكرة أو بحالة تسبق الإصابة به.
ويبحث باحثون آخرون في استخدام الميتفورمين لدى الأشخاص الذين لديهم آفات محتملة التسرطن في الفم. ويقول فرانك أوندري، جراح متخصص في سرطان الرأس والعنق في مركز ماسونيك للسرطان التابع لجامعة مينيسوتا في مينيابوليس: «الفكرة هي منع هذه الآفات من التطور، أو إعادة الأنسجة إلى حالة أقرب إلى الطبيعي». وفي دراسة صغيرة غير خاضعة للمقارنة شملت 23 شخصًا، أدى الميتفورمين إلى خفض حجم الآفات إلى النصف لدى أربعة منهم. ويشارك أوندري في دراستين مستمرتين، إحداهما تجربة عشوائية محكمة، لمواصلة اختبار الميتفورمين لدى الأشخاص الذين لديهم آفات محتملة التسرطن. ومن المتوقع أن توفر هذه الدراسات نتائج خلال بضع سنوات.
توقعات أكثر تحفظًا
يُختبر الميتفورمين أيضًا لعلاج حالات أخرى، مثل الخرف واضطراب وراثي يُعرف باسم متلازمة كروموسوم إكس الهش. وربما يكون الاستخدام المحتمل الأهم للميتفورمين هو إبطاء عملية الشيخوخة نفسها. ويقول نير بارزيلاي، عالم متخصص في أبحاث الشيخوخة في كلية ألبرت أينشتاين للطب في نيويورك ورئيس أكاديمية أبحاث الصحة وإطالة العمر، وهي منظمة غير ربحية: «أعتقد أن علاج الشيخوخة والوقاية من السرطان أسهل بكثير من علاج السرطان».
ويؤثر الميتفورمين في جميع السمات الأساسية للشيخوخة، من خلال تحسين عمل الأنسولين والتمثيل الغذائي، إلى جانب الحد من إنتاج الجذور الحرة، بما في ذلك المشكلات المرتبطة بالحمض النووي والميتوكوندريا والخلايا الجذعية، بحسب بارزيلاي.
ويجمع بارزيلاي وزملاؤه التمويل لإجراء تجربة عشوائية محكمة على 3000 شخص تتراوح أعمارهم بين 65 و79 عامًا، وتظهر لديهم بالفعل علامات الإصابة بأمراض مرتبطة بالتقدم في العمر. وستختبر التجربة ما إذا كان عدد الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين ويموتون خلال فترة ست سنوات سيكون أقل. ويقول بارزيلاي، البالغ من العمر 68 عامًا، إنه واثق من قدرة الميتفورمين على مقاومة آثار الشيخوخة، وإنه يتناول الدواء بنفسه بالفعل.
لكن آخرين، وقد أخذوا في الاعتبار ما حدث مع أبحاث السرطان، يتعاملون مع الأمر بمزيد من التحفظ. ويقول بولاك إن كثيرًا من الدراسات التي تبحث في استخدامات الميتفورمين في مجالات أخرى من الطب صغيرة جدًا بحيث لا يمكنها إثبات فعاليته. ويشير سويسا إلى أن بعض الدراسات التي وجدت فوائد لدى السكان الذين يتناولون الميتفورمين، بما في ذلك ما يتعلق بإطالة العمر، تعاني من المشكلات نفسها التي شابت أبحاث السرطان المبكرة التي بدت واعدة للغاية.
وباختصار، يقول سويسا: «لا تصدق كل ما تسمعه».
