بدأت القصة بأرنب: فك لغز الذاكرة

في يوم ممطر من يوليو 2024، كان تيم بليس وتيرجي لومو في أفضل حالاتهما المزاجية، يتبادلان الضحكات والنكات أثناء تناول وجبة الفطور المتأخر، ويضربان الطاولة بين حين وآخر للتأكيد على نقطة معينة. كانا في منزل لومو بالقرب من أوسلو في النرويج، حيث التقيا للكتابة عن عالم الأعصاب الراحل بير أندرسن، الذي أجريا في مختبره تجارب رائدة قبل أكثر من 50 عامًا.

لم يكتب الاثنان معًا سوى ورقة بحثية واحدة، في عام 1973، لكن هذا العمل يُعد الآن نقطة تحول في دراسة التعلم والذاكرة. ونُشرت الورقة في Journal of Physiology، وكانت أول إثبات على أنه عندما ترسل خلية عصبية، وهي خلية تستقبل الإشارات وترسلها عبر الجهاز العصبي، إشارات إلى خلية عصبية أخرى بوتيرة كافية، فإن الخلية الثانية تستجيب لاحقًا بصورة أقوى للإشارات الجديدة، ليس لبضع ثوان أو دقائق فحسب، بل لساعات.

استغرق الأمر عقودًا لفهم الآثار الكاملة لأبحاثهما، لكن بليس ولومو اكتشفا شيئًا بالغ الأهمية: ظاهرة تُعرف باسم التنشيط طويل الأمد، أو LTP، والتي يعرف الباحثون اليوم أنها أساسية لقدرة الدماغ على التعلم والتذكر. ويتفق العلماء اليوم على أن التنشيط طويل الأمد يؤدي دورًا رئيسيًا في تقوية الروابط العصبية، أو المشابك العصبية، التي تسمح للدماغ بالتكيف استجابةً للتجربة. وتشير الأدلة المتزايدة إلى أن التنشيط طويل الأمد قد يكون أيضًا ذا أهمية حاسمة في مجموعة متنوعة من المشكلات، بما في ذلك اضطرابات الذاكرة واضطرابات الألم.

لم يكتب بليس ولومو أي مقال بحثي آخر معًا. بل إنهما سرعان ما توقفا عن العمل على التنشيط طويل الأمد، إذ ابتعد بليس عنه لنحو عقد، بينما تركه لومو لبقية حياته المهنية. وعلى الرغم من أن الباحثين كانا يعلمان أنهما اكتشفا شيئًا مهمًا، فإن الورقة في البداية، بحسب بليس، «لم تُحدث ضجة كبيرة».

بحلول أوائل سبعينيات القرن العشرين، كان عالم الأعصاب إريك كاندل قد أثبت أن بعض أشكال التعلم البسيطة يمكن تفسيرها من خلال تغيرات كيميائية في المشابك العصبية، على الأقل لدى أحد أنواع البزاقات البحرية. لكن العلماء لم يكونوا يعرفون بعد ما إذا كانت هذه النتائج تنطبق على الثدييات، أو ما إذا كانت تستطيع تفسير أنواع أكثر تعقيدًا واستمرارية من التعلم، مثل تكوين الذكريات التي قد تستمر لسنوات.

أصول الذاكرة

اكتشف لومو التنشيط طويل الأمد للمرة الأولى بينما كان يبحث عن شيء آخر. ففي أوسلو، كان يدرس منطقة في الدماغ تُعرف باسم الحُصين، وكانت بعض الأدلة تشير إلى أنها تؤدي دورًا أساسيًا في تخزين الذكريات لدى الثدييات. وأراد لومو أن يعرف ما إذا كانت النبضات الكهربائية المتكررة، التي تحاكي الإشارات العصبية بصورة تقريبية، ستجعل خلايا الحُصين العصبية أكثر حساسية للتحفيز اللاحق، كما أشارت دراسات سابقة إلى احتمال حدوث ذلك. ولمعرفة الإجابة، أوصل نبضات كهربائية في أوقات محددة إلى الخلايا العصبية لدى أرانب حية. ولدهشته، ازدادت استجابات الخلايا، واستمر ذلك أحيانًا لأكثر من بضع دقائق. لكن دراسة هذه التأثيرات طويلة الأمد كانت تستغرق وقتًا، وكان لديه الكثير من الأعمال الأخرى التي ينبغي إنجازها.

على الرغم من أن الباحثين كانا يعلمان أنهما اكتشفا شيئًا مهمًا، فإن الورقة في البداية، بحسب بليس، «لم تُحدث ضجة كبيرة».

لكن عالم الأعصاب البريطاني تيم بليس وصل بعد ذلك إلى أوسلو. وخلال دراسات الدكتوراه التي أجراها في جامعة ماكغيل في كندا، كان قد حاول دون جدوى العثور على ظاهرة مشابهة في أدمغة القطط. وعندما علم باكتشاف لومو المثير للاهتمام، أقنعه بتخصيص يوم واحد في الأسبوع لمواصلة استكشاف هذه الظاهرة.

استخدما راسم الذبذبات، وهو جهاز يعرض الاستجابات الكهربائية للخلايا العصبية على هيئة موجة. وكانا يصوران كل استجابة لتحليلها لاحقًا، مما أتاح لهما مقارنة نشاط خلية عصبية تركاها من دون تدخل مع نشاط خلية أخرى قاما بتحفيزها بصورة متكررة.

وكانت الأفلام تُظهَّر في معهد علم وظائف الأعضاء العصبية في قلب أوسلو، حيث كان يعمل الاثنان، ثم تُعلّق لتجف في الدرج، وتتدلى من الطابق العلوي وصولًا إلى القبو. وبعد ذلك، كانا يجلسان أمام صندوق ضوئي ويستخدمان أوراقًا مطبوعة بمربعات بحجم المليمتر لقياس حجم الاستجابات التي صوّراها ومقارنتها.

كانت النتائج لا لبس فيها. فبعد بضع فترات قصيرة من التحفيز عالي التردد، أصبحت التذبذبات أكثر وضوحًا لمدة تصل إلى 10 ساعات، ما يشير إلى أن الخلايا العصبية في حُصين الأرنب أصبحت تستجيب بصورة أقوى، وهو تغير مستمر أصبح يُعرف لاحقًا باسم التنشيط طويل الأمد. وكان هذا يشبه إلى حد كبير نوع النشاط الذي اشتبه كثير من العلماء في أنه يكمن وراء التعلم والذاكرة.

يقول لومو: «أوه، كان الأمر رائعًا». ويضيف بليس: «وكنا متحمسين للغاية». لكن بليس ولومو لم يكونا مستعدين للنشر بعد، إذ أرادا أولًا أن يفهما نتائجهما بصورة أفضل. لذلك، عندما انتقلا معًا إلى لندن للعمل في مؤسستين مختلفتين، واصلا لقاءاتهما الأسبوعية هناك. لكن، ولخيبة أملهما، لم يتمكنا من إعادة إنتاج نتائجهما الأولية. وعندما عاد لومو إلى أوسلو عام 1971 لمحاولة التجربة مرة أخرى في المختبر الأصلي، لم تنجح التجارب هناك أيضًا.

وبعد سنوات من التفكير في الأمر، يتفق الاثنان الآن على أن الأرانب التي استخدماها في السلسلة الثانية من التجارب كانت على الأرجح تعاني التوتر. ويقول لومو إن من المعروف الآن أن التوتر يعزز التنشيط طويل الأمد في بعض أجزاء الحُصين، لكنه يثبطه في أجزاء أخرى، بما في ذلك المنطقة التي قاس فيها لومو وبليس نشاط الخلايا العصبية.

ثبت أن إعادة إنتاج نتائجهما المبكرة أمر بالغ الصعوبة، ولذلك قرر لومو الانتقال إلى موضوع آخر، ودراسة كيفية تفاعل الخلايا العصبية مع العضلات. أما بليس، فقد نجح إلى حد ما في إظهار التنشيط طويل الأمد لدى أرانب لم تكن مخدرة أثناء التجربة، بل كانت مستيقظة، مع زرع أقطاب كهربائية في أدمغتها. وكان شريك بليس في هذا العمل، توني غاردنر ميدوين، هو الذي دفع باتجاه نشر الدراستين متتاليتين في عام 1973. وبعد سنوات من التأجيل، نشر بليس ولومو مقالهما.

آليات التعلم

يقول عالم الأعصاب مارك بير من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا إن الظاهرة التي اكتشفها بليس ولومو «لم تكن في بداياتها تستحوذ على اهتمام الجمهور كما تفعل الآن». ويضيف أنه عندما كان يدرس في مرحلة الدراسات العليا عام 1979، «لم يكن التنشيط طويل الأمد قد وصل إلى الكتب الدراسية بعد». لكن عددًا صغيرًا ومتزايدًا من الباحثين كان مفتونًا به.

وبحلول أوائل ثمانينيات القرن العشرين، جعلت عدة تطورات تقنية دراسة التنشيط طويل الأمد أكثر سهولة. فعلى سبيل المثال، باستخدام شرائح من الحُصين يمكن إبقاؤها حية خارج الدماغ، تمكن الباحثون من استخدام عقاقير لحجب بروتينات مختلفة موجودة في المشبك العصبي أو تنشيطها، لمعرفة تأثير ذلك في التنشيط طويل الأمد.

وكشف هذا النهج أن هناك مستقبلين، وهما بروتينات متخصصة في نقل الإشارات عبر الأغشية، موجودين على السطح الخارجي للخلايا العصبية، وأنهما ضروريان لحدوث التنشيط طويل الأمد. وأُطلق عليهما اسما مستقبلات AMPA وNMDA نسبة إلى الجزيئات الاصطناعية التي استخدمها الباحثون لتنشيطهما. كما كشفت الأبحاث أن إطلاق جزيء يُسمى الغلوتامات من الخلية العصبية المرسلة يمثل خطوة حاسمة لإنتاج التنشيط طويل الأمد في كثير من المشابك العصبية داخل الحُصين.

وبعد تحديد هذه الجزيئات الأساسية، بدأ العلماء في اختبار ما إذا كان حجب التنشيط طويل الأمد أو تعزيزُه يؤثر في التعلم لدى حيوانات المختبر. ففي سلسلة مهمة من التجارب التي أُجريت في ثمانينيات القرن العشرين، أظهر عالم الأعصاب ريتشارد موريس، على سبيل المثال، أن إعطاء الفئران دواءً يحجب مستقبل NMDA يضعف قدرتها على تعلم كيفية التنقل في متاهة تستطيع الفئران غير المعالجة اكتشاف طريقها فيها بسهولة. كما أظهرت التجارب أن تغيرات في المشابك العصبية شبيهة بتلك التي تحدث مع التنشيط طويل الأمد تقع في الحُصين عندما تتعلم القوارض غير المعالجة.

لكن تسلسل الأحداث الجزيئية التي تحفز التنشيط طويل الأمد وتحافظ عليه ظل غير واضح، وكذلك ظل السؤال قائمًا حول ما إذا كانت التغيرات الأساسية تحدث في الخلية العصبية التي ترسل الإشارة أم في الخلية المستقبلة. ونشأ جدل واسع. يقول بليس: «دخلت غروريات كبيرة إلى هذا المجال». ويضيف لومو: «والغروريات الكبيرة تبحث عن أسئلة كبيرة». أما بير، الذي لم يكن مشاركًا في هذا الجدل، فلا يزال يتذكر الأحاديث التي دارت على مصعد التزلج مع باحثين في التنشيط طويل الأمد خلال مؤتمر شتوي. ويقول إن العلماء كانوا «يمزقون حجج الآخرين طوال الطريق إلى قمة الجبل، لأن الجميع كان لديه تصور مختلف عما يحدث».

الروابط في الحُصين

في النهاية، اتضح أن كلا الطرفين كان لديه جزء من الحقيقة. يبدأ التنشيط طويل الأمد في الخلية العصبية المستقبلة، لكن في معظم الحالات، تلي ذلك سريعًا تغيرات في الخلية العصبية المرسلة. وباستثناء بعض الحالات، فهذا هو ما يحدث عادةً في المشبك العصبي الذي تزداد قوته مع الاستخدام المتكرر، على الأقل في منطقة مدروسة جيدًا من الحُصين تُعرف باسم CA1، والتي تشارك في تكوين الذكريات المكانية واسترجاعها.

أولًا، تطلق الخلية العصبية المرسلة الغلوتامات في المشبك العصبي الواقع بين خليتين عصبيتين. بعد ذلك، ترتبط جزيئات الغلوتامات بمستقبلات AMPA الموجودة على سطح الخلية العصبية المستقبلة. وعندما يرتبط الغلوتامات بمستقبلات AMPA، تغير المستقبلات شكلها، فتفتح قنوات في الغشاء تسمح لأيونات الصوديوم بالتدفق إلى داخل الخلية.

يؤدي هذا التدفق لأيونات الصوديوم إلى تقليل الفرق الكهربائي عبر غشاء الخلية العصبية، فيصبح الجزء الداخلي من الخلية أقل سلبية مقارنة بالجزء الخارجي، وهي عملية تُسمى إزالة الاستقطاب. في هذه المرحلة، لم يحدث التنشيط طويل الأمد بعد. لكن إذا حدث إطلاق الغلوتامات وتنشيط مستقبلات AMPA مرات كافية خلال فترة زمنية معينة، فإن 100 مرة في ثانية واحدة مثلًا تُستخدم عادةً لإحداث التنشيط طويل الأمد في التجارب، فإن إزالة الاستقطاب الناتجة ستؤدي إلى فتح مستقبل مهم آخر على سطح الخلية المستقبلة، وهو مستقبل NMDA، لقناته الخاصة.

يسمح ذلك لأيونات الكالسيوم بالتدفق إلى داخل الخلية، مما يطلق سلسلة من الأحداث تؤدي إلى زيادة عدد مستقبلات AMPA الموجودة على سطح الخلية العصبية المستقبلة. وفي الوقت نفسه، تزيد الخلية العصبية المرسلة كمية الغلوتامات التي تخزنها بالقرب من سطحها. وينتج عن هذا المزيج، أي زيادة كمية الغلوتامات التي تطلقها الخلية العصبية المرسلة وزيادة عدد مستقبلات AMPA على الخلية العصبية المستقبلة، اتصال أقوى بين الخلايا العصبية المرسلة والمستقبلة، وهي زيادة يمكن أن تستمر لساعات أو أيام أو حتى أشهر. وهذا ما يسميه العلماء التنشيط طويل الأمد.

التعلم عند مستوى المشبك العصبي

لا تزال هناك أسئلة كثيرة حول دور التنشيط طويل الأمد في التعلم والذاكرة، وخصوصًا لدى البشر، الذين يصعب دراستهم مقارنة بالأرانب والفئران. لكن دراسة بليس ولومو عام 1973 أطلقت مجالًا بحثيًا كاملًا مكرسًا لفهم آليات التنشيط طويل الأمد.

وبعد وقت قصير من كشف بليس ولومو عن نتائجهما في سبعينيات القرن العشرين، بدأت إحدى الرائدات في هذا المجال، عالمة الأعصاب الراحلة إيفا فيفكوفا من جامعة كولورادو، دراسة التنشيط طويل الأمد باستخدام المجهر الإلكتروني، الذي يستخدم حزمًا من الإلكترونات لإنتاج صورة مكبرة بدرجة كبيرة لجسم ما. وتوضح عالمة الأعصاب كريستن هاريس من جامعة تكساس في أوستن: «كانت تجمد الدماغ بسرعة بعد إحداث التنشيط طويل الأمد، ثم تقطعه إلى شرائح، وتلتقط له صورًا وتطبعها على الورق».

كانت فيفكوفا مهتمة بالزوائد التي تنمو على البروزات الصغيرة الشبيهة بالأشجار والتي تنتشر على سطح الخلايا العصبية وتسمح لها باستقبال الإشارات من الخلايا الأخرى. وتأتي هذه الزوائد، التي تُعرف باسم الأشواك التغصنية، بأشكال متنوعة، تتراوح بين شكل الفطر وشكل الشوكة، وهي مسؤولة عن إنشاء روابط جديدة بين الخلايا العصبية.

ومن خلال قص الأشواك من الصور ووزن أجزاء الورق الناتجة، تمكنت فيفكوفا من مقارنة حجم الأشواك التي شاركت في التنشيط طويل الأمد بتلك التي لم تشارك فيه. ووجدت أن التنشيط طويل الأمد يجعل الأشواك تنمو بصورة ملحوظة. وتقول هاريس إن السؤال المنطقي التالي، وهو «لماذا؟»، «ألهم مسيرتي المهنية بأكملها. وأنا أعمل على هذا الأمر منذ ذلك الحين».

ومن خلال إنشاء عمليات إعادة بناء رقمية ثلاثية الأبعاد للأشواك التغصنية، أكدت هاريس وزملاؤها أن التنشيط طويل الأمد يؤدي بالفعل إلى نمو الأشواك التغصنية. وهذا النمو مهم، لأنه يوفر مساحة داخل الخلية للآلية الكيميائية الحيوية المعقدة اللازمة للحفاظ على التنشيط طويل الأمد.

غالبًا ما توجد المشابك العصبية على بُعد مئات الميكرومترات من الجزء المركزي للخلية العصبية، حيث يحدث معظم تصنيع البروتينات داخل الخلية. ويتطلب الحفاظ على التنشيط طويل الأمد تجميع مصانع محلية جديدة تستطيع بناء البروتينات اللازمة للحفاظ عليه، مثل مستقبلات AMPA. ويستغرق إنتاج وتجميع الجزيئات العديدة اللازمة لنمو المشبك العصبي وتقويته وقتًا، وهو ما قد يفسر سبب تعلمنا بصورة أفضل من الأشياء التي نواجهها مرارًا، ويفضل أن تكون هناك فترة زمنية تفصل بين كل مرة وأخرى، كما تشرح هاريس. وتقول: «مع كل تكرار، تصبح الروابط أقوى».

وفي الوقت الذي يسعى فيه باحثون مثل هاريس إلى فهم الآلية الجزيئية الدقيقة الكامنة وراء التنشيط طويل الأمد، واصل آخرون الربط بين هذه الأبحاث الأساسية والتعلم والذاكرة لدى الحيوانات. فعلى سبيل المثال، كان بير وفريقه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أول من أظهر أن التنشيط طويل الأمد يشارك في تكوين الذكريات المرتبطة بالخوف لدى الفئران. وفي تجربة أجريت عام 2006، دربوا الفئران على تجنب منطقة مظلمة كانت قد تلقت فيها سابقًا صدمة كهربائية في أقدامها. وفي الوقت نفسه، استخدموا قطبًا كهربائيًا لتسجيل استجابات الخلايا العصبية في الحُصين. ويقول بير: «وبالفعل، كان هناك تنشيط طويل الأمد». فبعد التعلم، تصرفت الخلايا العصبية لدى القوارض بصورة مشابهة للخلايا العصبية التي تمر بعملية التنشيط طويل الأمد في شرائح الحُصين.

عندما يصبح التعلم مؤلمًا

إن فهم كيفية إسهام التنشيط طويل الأمد في الذكريات المرتبطة بالخوف والألم يمكن أن يلقي الضوء على أسباب اضطرابات القلق والألم المزمن، وربما يقود إلى علاجات أفضل. ويُعد الألم مهمًا للغاية لبقاء الحيوانات، لأنه يمثل إشارة إلى حدوث ضرر جسدي. ويقول عالم الأعصاب مايكل سالتر من مستشفى الأطفال المرضى في تورونتو: «وهو أيضًا تجربة تعليمية. نضع أيدينا على الموقد ونفكر: آه، لا ينبغي أن أفعل ذلك مرة أخرى».

وخلال العقود الماضية، اكتشف الباحثون أن التنشيط طويل الأمد لا يقتصر على الحُصين، بل يحدث أيضًا في أجزاء أخرى من الدماغ، مثل اللوزة الدماغية، التي تعالج الخوف، والقشرة الدماغية، وهي الجزء من الدماغ المسؤول عن الإدراك والاستدلال. وعلى الرغم من اختلاف الآليات، يمكن أن يحدث التنشيط طويل الأمد أيضًا في أجزاء أخرى من الجهاز العصبي، بما في ذلك العمود الفقري، كما يضيف سالتر. ويقول: «سيقول كثير من العاملين في مجال الألم إن التنشيط طويل الأمد في مناطق معينة من الدماغ وحتى في العمود الفقري قد يكون مرتبطًا بالألم المزمن». ويضيف: «ورغم أنه ليس التنشيط طويل الأمد بالمعنى الوارد في الكتب الدراسية، فإنه في العمود الفقري يمثل تنشيطًا بالتأكيد، ومستقبل NMDA يشارك فيه بالتأكيد».

إن فهم كيفية إسهام التنشيط طويل الأمد في الذكريات المرتبطة بالخوف والألم يمكن أن يلقي الضوء على أسباب اضطرابات القلق والألم المزمن، وربما يقود إلى علاجات أفضل.

وبحسب ما يعرفه العلماء، يمكن أن يحدث شكل من أشكال التنشيط طويل الأمد في معظم المشابك العصبية في الجهاز العصبي المركزي. ويعتقد سالتر أن الألم قد يصبح مزمنًا في بعض الحالات بسبب حدوث التنشيط طويل الأمد في الخلايا العصبية التي تنقل إشارات الألم، وهو نوع من الألم لم يعد يؤدي وظيفته الأصلية الوقائية. ويجري البحث حاليًا عن طريقة للقضاء على الألم المزمن من دون تخدير الألم الوقائي الذي نحتاج إليه للبقاء في أمان. لكن نظرًا إلى الدور الواسع الذي يؤديه مستقبل NMDA في تنسيق النشاط العصبي في مختلف أنحاء الجسم، فإن التدخلات العلاجية صعبة. فعلى سبيل المثال، يحجب عقار التخدير الكيتامين مستقبل NMDA، لكنه يمكن أن يسبب آثارًا جانبية شديدة. والأمل هو أن يؤدي العثور على طرق جديدة لاستهداف أجزاء مختلفة من مستقبل NMDA إلى علاجات أكثر دقة.

ويبحث علماء آخرون في طرق للاستفادة من فهمنا للتنشيط طويل الأمد من أجل استعادة الذاكرة أو الحفاظ عليها لدى المصابين بالخرف، وتقليل القلق، أو حتى تعزيز التعلم لدى جميعنا. لكن نظرًا إلى الدور المحوري الذي يؤديه التنشيط طويل الأمد في العديد من الأشياء المختلفة التي نقوم بها، فسوف تحتاج العلاجات إلى اختبارها بعناية، وسيكمن التعقيد في التفاصيل، بحسب لومو. ويقول: «أتوقع أن تكون أي علاجات شديدة التحديد بعيدة إلى حد كبير في المستقبل».

فعلى سبيل المثال، قد تتطلب المشكلة المربكة المتمثلة في فقدان الذاكرة لدى المصابين بالخرف فهمًا أفضل لأنواع الذكريات التي تعتمد عليها حياتنا، وكيف يسهم التنشيط طويل الأمد فيها، كما يقول سالتر. ويتساءل: «ما المشابك العصبية الدقيقة التي يحدث فيها التنشيط طويل الأمد والتي تشفر مثل هذه الذكريات؟ لا أعتقد أننا أجبنا عن ذلك بعد، لكنني أعتقد أنه شيء يمكننا أن نطمح إلى فهمه».

ويتفق بليس مع ذلك. ويقول: «تشير ثقل الأدلة إلى أن التنشيط طويل الأمد يمثل عنصرًا محوريًا في فسيولوجيا تخزين الذاكرة. لكن استكمال التفاصيل الدقيقة هو مشروع بحثي مستمر».

المصدر